เพื่อให้ sialidase มุ่งเน้นไปที่เซลล์เนื้องอก Bertozzi และเพื่อนร่วมงานได้ปรับเปลี่ยน Herceptin ซึ่งเป็นยารักษามะเร็งที่โด่งดัง Herceptin เป็นแอนติบอดีที่รู้จักโปรตีนที่เรียกว่า HER2 บนผิวของเนื้องอกในเต้านมจำนวนมาก เมื่อแอนติบอดีจับกับ HER2 จะทำเครื่องหมายเซลล์เนื้องอกเพื่อการทำลายโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด เช่น เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติและมาโครฟาจ และเนื่องจาก Herceptin จับกับเซลล์เนื้องอกได้ดีกว่าเซลล์ปกติ Bertozzi จึงคิดว่ามันสามารถใช้เป็นอุปกรณ์นำส่งเพื่อนำ sialidase ไปสู่เนื้องอกได้
ใบอนุญาตให้ฆ่า
Herceptin เป็นแอนติบอดีที่จับกับโปรตีน HER2 บนพื้นผิวของเซลล์มะเร็งเต้านมบางชนิด นักวิจัยได้ผสม Herceptin กับ sialidase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ตัดกรด sialic ออกจากโมเลกุลที่ใหญ่ขึ้น และแสดงให้เห็นว่าคำสั่งผสมของแอนติบอดี-เอนไซม์ (วงกลมสีน้ำเงิน) กระตุ้นเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติให้ฆ่าเซลล์มะเร็ง แอนติบอดีที่ไม่มีเอนไซม์ไซลิเดสมีผลเพียงเล็กน้อยต่อการทำงานของภูมิคุ้มกัน
กราฟของแอนติบอดี HER2 บวกเซียลิดาสต่อกิจกรรมภูมิคุ้มกัน
ที่มา: H. Xiao et al/PNAS 2016
โดยใช้วิธีการที่ห้องปฏิบัติการของเธอได้พัฒนาขึ้นเพื่อเชื่อมแอนติบอดีกับโมเลกุลขนาดเล็ก ทีมของ Bertozzi ได้หลอมรวมเอนไซม์ซิลิเดสกับแอนติบอดีของเฮอร์เซปติน นักวิจัยได้เพิ่มคำสั่งผสมของแอนติบอดี-เอนไซม์ลงในส่วนผสมของเซลล์มะเร็งเต้านมที่มีระดับ HER2 ที่แตกต่างกันบนพื้นผิว เมื่อยาจับกับโปรตีน HER2 บนเซลล์เนื้องอก เซียลิเดสจะตัดแต่งกรดเซียลิกเหมือนเครื่องตัดหญ้าที่ใช้สารเคมี Bertozzi อธิบาย
กลยุทธ์นี้ซึ่งเผยแพร่ในเดือนกันยายนใน
Proceedings of the National Academy of Sciences ดูมีแนวโน้ม ที่ดีในการทดลองจานแล็บเหล่านี้แต่จะต้องมีการปรับแต่งเพิ่มเติมก่อนจึงจะสามารถทดสอบแนวทางดังกล่าวกับผู้คนได้ ข้อพิจารณาด้านความปลอดภัยประการหนึ่งเกี่ยวข้องกับเป้าหมายของแอนติบอดี HER2 แม้ว่าจะพบมากเกินไปในเซลล์มะเร็งเต้านม แต่โปรตีนยังพบในระดับต่ำในเซลล์ปกติ ดังนั้นจึงเป็นไปได้ที่ “เครื่องตัดหญ้า” จะเล็ดลอดและตัดแต่งกรดเซียลิกออกจากเซลล์ที่ต้องการน้ำตาลเพื่อการทำงานที่เหมาะสม
ข้อกังวลอีกประการหนึ่ง: โมเลกุลที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมประกอบด้วยแบคทีเรียเซียลิเดส ซึ่ง – เช่นเดียวกับโปรตีนจากต่างประเทศอื่น ๆ ที่เข้าสู่ร่างกายของเรา – อาจกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่รุนแรง การผสมผสานของแอนติบอดีกับเอนไซม์ “เป็นข้อพิสูจน์ที่ดี” แสดงให้เห็นว่าเป็นไปได้ที่จะแก้ไขโมเลกุลในเซลล์มะเร็ง Varki กล่าว “แต่ฉันไม่คิดว่า [การฉีด] จะทำได้จริงซ้ำแล้วซ้ำเล่า”
Bertozzi กำลังคิดในลักษณะเดียวกัน นับตั้งแต่เผยแพร่เครื่องตัดหญ้าเคมีรุ่น 1.0 กลุ่มทดลองของเธอได้สร้างเวอร์ชัน 2.0 และขณะนี้กำลังทดสอบในแบบจำลองสัตว์ เวอร์ชัน 3.0 จะหลอมรวมแอนติบอดีกับ sialidase ของมนุษย์ ซึ่งมีโอกาสน้อยที่จะกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน Bertozzi กล่าว ทีมงานของเธอกำลังทำงานเพื่อแนบ sialidase กับแอนติบอดีที่ดึงดูดไปยังโมเลกุลอื่นที่ไม่ใช่ HER2 เพื่อนำเอนไซม์ไปยังเนื้องอกประเภทต่างๆ
มาโครฟาจสองหน้า
ในขณะเดียวกัน ความลับอื่นๆ ก็แฝงตัวอยู่ในชั้นเคลือบน้ำตาลบนเซลล์เนื้องอก หนึ่งในนั้นปรากฏในการศึกษาที่ตีพิมพ์ในเดือนพฤศจิกายนในNature Immunology ทีมที่นำโดยนักชีววิทยา Joy Burchell จาก King’s College London กำลังศึกษาโปรตีนขนาดใหญ่ที่มีน้ำตาล รวมทั้งกรดเซียลิก โปรตีนที่เรียกว่า MUC1 นี้ประดับพื้นผิวของเซลล์เยื่อบุผิวปกติที่พบในปอด กระเพาะอาหาร ลำไส้ ดวงตา และอวัยวะอื่นๆ รูปแบบดัดแปลงของ MUC1 ปรากฏบนเซลล์มะเร็งต่างๆ เป็นที่ทราบกันว่า Siglec-9 บนพื้นผิวของมาโครฟาจจับกับ MUC1 เวอร์ชันเฉพาะสำหรับเนื้องอก
เมื่อ MUC1 แปลก ๆ เหล่านั้นจับกับ Siglec-9 บนแมคโครฟาจ เซลล์ภูมิคุ้มกันจะถูกโยนเข้าสู่ภวังค์ นักวิจัยพบว่า การผูกมัดจะทำให้มาโครฟาจเงียบลงในลักษณะที่ไม่สนใจเซลล์เนื้องอก นักวิจัยรู้ว่ามาโครฟาจยอมรับสถานะแปลก ๆ เกี่ยวกับเนื้องอก แต่การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า MUC1 เป็นตัวขับเคลื่อนการเปลี่ยนแปลง
MUC1–Sigec-9 ไม่เพียงแต่ดูเหมือนว่าจะปิดการทำงานของมาโครฟาจ แต่ยังทำให้มาโครฟาจซึ่งมี PD-L1 บางส่วนแสดงได้มากขึ้น การค้นพบนี้ทำให้เกิดคำถามขึ้นเนื่องจาก PD-L1 เป็นเป้าหมายของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันบางอย่าง
การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในปัจจุบันปลดปล่อย T เซลล์เพื่อโจมตีเนื้องอกโดยการปิดกั้นปฏิกิริยาปิดสวิตช์ระหว่าง PD-1 และ PD-L1 การมุ่งเน้นที่ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติก็สามารถช่วยได้เช่นกัน และบทความนี้แนะนำเป้าหมายที่เป็นไปได้ Burchell กล่าว เธอวางแผนที่จะทำงานร่วมกับบริษัทแห่งหนึ่งเพื่อทำการทดสอบ หากการปิดกั้น Siglec-9 สามารถชะลอการเติบโตของเนื้องอกในหนูได้ และวาร์กิร่วมก่อตั้ง Siamab Therapeutics ในเมืองนิวตัน รัฐแมสซาชูเซตส์ เพื่อออกแบบการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่น้ำตาลผิดปกติอื่นๆ ในเซลล์มะเร็ง ไม่มียาใดที่ผ่านการทดสอบในมนุษย์
credit : studiokolko.com symbels.net synthroidtabletsthyroxine.net syossetbbc.com tampabayridindirty.com
